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解析 | 兒童用藥相關(guān)政策法規(guī)匯總分析

發(fā)布人：沙如雪 發(fā)布時(shí)間：2022-03-17

據(jù)2020年世界各國(guó)兒童（14歲及以下）人口總數(shù)統(tǒng)計(jì)，全世界兒童人口約為19.76億，我國(guó)兒童人口比例占世界約12.6%，兒童人口基數(shù)大，與之不匹配的兒童用藥稀缺，兒童用藥市場(chǎng)亟需拓展，為此國(guó)家出臺(tái)系列相關(guān)法規(guī)，便于企業(yè)及機(jī)構(gòu)能夠加快兒童用藥研發(fā)進(jìn)展，為廣大兒童的用藥健康提供保障。


背景概述
 
1、兒科人群的定義

根據(jù)人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）定義： 

  • 早產(chǎn)新生兒

  • 足月新生兒——0-27天 

  • 嬰幼兒——28天-23個(gè)月 

  • 兒童——24個(gè)月-11周歲 

  • 青少年——12-17周歲
     

2、兒童用藥現(xiàn)狀

市場(chǎng)現(xiàn)狀

  • 3500多種藥品中，供兒童專(zhuān)用的不足60種，1.7%；

  • 18萬(wàn)條藥品注冊(cè)批件中，兒童專(zhuān)用藥3000多條，涉及400個(gè)品種，占比不足2%；且主要以顆粒劑為主；

  • 全國(guó)6000多家藥品生產(chǎn)企業(yè)，其中涉及兒童藥生產(chǎn)企業(yè)1000多家，專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)兒童用藥企業(yè)不足10家，占比不足1%。
     

使用情況

  • 抗菌藥物不合理使用

  • 靜脈注射過(guò)渡使用

  • 中藥安全性問(wèn)題

  • 超說(shuō)明書(shū)用藥
     

3、政策沿革
 
2015.8.18

《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)


加快轉(zhuǎn)移到境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥和兒童藥的審評(píng)審批。

 

2016.1.29

《臨床急需兒童用藥申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)審批的品種評(píng)定的基本原則 》


新增用于兒童人群品種： 

  • 針對(duì)嚴(yán)重威脅兒童生命或者影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育，且目前無(wú)有效治療藥物或治療手段的疾病；

  • 相比現(xiàn)有的治療藥物，具有明顯治療優(yōu)勢(shì)。

改劑型或新增規(guī)格品種： 

  • 國(guó)內(nèi)現(xiàn)行藥品說(shuō)明書(shū)中包含有確定的“兒童用法用量”；

  • 現(xiàn)有劑型或規(guī)格均不適用于兒童，新增劑型或規(guī)格適合于兒童。 

仿制品種：

  • 對(duì)于目前市場(chǎng)短缺的兒童用藥品。


2017.12.27

《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新試行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》 食藥監(jiān)藥化管（2017）126號(hào)
 

防治下列疾病且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品注冊(cè)申請(qǐng)：艾滋?。环谓Y(jié)核；病毒性肝炎；罕見(jiàn)病；惡性腫瘤；兒童用藥品；老年人特有和多發(fā)的疾病。

 

2019.8.26

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》
 

鼓勵(lì)兒童藥品研制和創(chuàng)新，支持開(kāi)發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥新品種、劑型和規(guī)格。

 

2020.7.1

《藥品注冊(cè)管理辦法》 
 

第六十八條 藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)，以下具有明顯臨床價(jià)值的藥品，可以申請(qǐng)適用優(yōu)先審評(píng)審批程序：（二）符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格。

 

2020.7.7

《藥品上市許可優(yōu)先審評(píng)審批工作程序（試行） 》
 

適用范圍： 

  • 臨床急需的短缺藥品、防治重大傳染病和罕見(jiàn)病等疾病的創(chuàng)新藥和改良型新藥；

  • 符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格；

  • 疾病預(yù)防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗；

  • 納入突破性治療藥物程序的藥品；

  • 符合附條件批準(zhǔn)的藥品；

  • 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定其他優(yōu)先審評(píng)審批的情形。

 
技術(shù)指南解讀
 
1、《兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》
 
1）藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)和方法學(xué)
 

 

2）倫理學(xué)考慮

知情同意：

  • 低年齡段的兒科人群，須征得其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書(shū)。

  • 當(dāng)兒童有知情同意的能力可以作出參加研究的決定時(shí)，還必須同時(shí)征得其本人同意。

風(fēng)險(xiǎn)最小化原則：

  • 要求研究人員接受良好培訓(xùn)且有豐富的兒科研究經(jīng)驗(yàn)，包括具備評(píng)估和處理潛在的兒科人群不良事件的能力。

  • 應(yīng)事先建立應(yīng)急機(jī)制確保在發(fā)現(xiàn)未預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)能夠迅速中止研究和實(shí)施補(bǔ)救措施。

痛苦最小化原則：

  • 研究實(shí)施中應(yīng)充分考慮到兒科受試者的心理感受，加強(qiáng)安撫，營(yíng)造合適的環(huán)境，最大程度減少兒科受試者的痛苦。


2、《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》
 
1）倫理學(xué)考慮

倫理委員會(huì)：兒科藥學(xué)；兒科臨床醫(yī)學(xué)；兒童心理學(xué)；律師；社區(qū)代表（老師、育有子女父母）。 

試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：CFDA認(rèn)證的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

 

2）啟動(dòng)兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的時(shí)間點(diǎn)

情形一：擬用于兒科特有疾病或患者主要為兒科人群的疾病的藥物。

  • 如果成人無(wú)法提供充分信息，則在獲得了成人的初步安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)之后，即可在目標(biāo)年齡段兒科人群中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

情形二：擬用于成人和兒科人群共患疾病的藥物。

  • 如果該疾病是目前缺乏有效治療的危重癥或進(jìn)展性預(yù)后不良疾病，應(yīng)考慮在獲得成人初步安全性及潛在獲益的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，例如II期結(jié)束或完成概念驗(yàn)證性研究后，盡早地開(kāi)展兒科人群臨床試驗(yàn)；

  • 如果該疾病已有可選擇的治療藥物，應(yīng)在成人III期確證性研究證明了其在成人患者中的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)后，再啟動(dòng)兒科人群臨床試驗(yàn)；

  • 如果預(yù)期有較大的安全性風(fēng)險(xiǎn)，建議在該藥品成人應(yīng)用上市后獲得充分的安全性數(shù)據(jù)時(shí)再開(kāi)展兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。

 

3）成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用

原則：成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)向兒科人群的外推限于療效數(shù)據(jù)；兒科人群安全性數(shù)據(jù)需要在兒科人群中開(kāi)展試驗(yàn)。

決策：目標(biāo)適應(yīng)癥的疾病進(jìn)程和治療反應(yīng)在成人和兒科人群間是否相似；.藥物的體內(nèi)暴露效應(yīng)關(guān)系（Exposure-Response relationship）在成人和兒科人群間是否相似。

相似：PK確認(rèn)或通過(guò)外推獲得劑量，在特定的兒科人群開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，重點(diǎn)是獲得該人群的安全性數(shù)據(jù)，同時(shí)，可以驗(yàn)證擬定劑量的合理性。

不相似：不具備外推成人療效數(shù)據(jù)的條件，需開(kāi)展全面系統(tǒng)的兒科人群藥物臨床試驗(yàn)。

 

4）兒科人群藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)關(guān)注的要點(diǎn)

評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇：需要良好配合和充分理解的指標(biāo)，例如，疼痛評(píng)估、肺功能檢查。

安慰劑對(duì)照的設(shè)立：

  • 當(dāng)沒(méi)有其他可接受的治療方法，受試藥物是首個(gè)可能有效的藥物時(shí)；

  • 當(dāng)常規(guī)使用的治療方法的有效性未得到確證時(shí)；

  • 當(dāng)常規(guī)使用的治療方法伴隨嚴(yán)重的、高發(fā)的不良反應(yīng)，且風(fēng)險(xiǎn)可能明顯大于獲益時(shí)；

  • 當(dāng)用于證明一種已被確證療效的治療附加另一種新的治療后的有效性時(shí)；

  • 疾病的進(jìn)程具有不確定性時(shí)，例如自發(fā)惡化或緩解；

  • 需要確定藥物的絕對(duì)有效性時(shí)。

生長(zhǎng)發(fā)育的監(jiān)測(cè)：兒科人群藥物臨床試驗(yàn)的隨訪時(shí)間通常較成人試驗(yàn)長(zhǎng)，用以觀察對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響。

 

03、《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》
 
1）內(nèi)容

主旨：數(shù)據(jù)外推主要針對(duì)有效性數(shù)據(jù)，以獲得明確的劑量。

適用范圍：已有中國(guó)成人數(shù)據(jù)的產(chǎn)品外推至中國(guó)兒科人群，無(wú)中國(guó)成人數(shù)據(jù)產(chǎn)品的外推不在本指導(dǎo)原則中體現(xiàn)。

概念：通過(guò)科學(xué)的研究方法，將已知中國(guó)成人的研究信息和結(jié)論，擴(kuò)展到未知的兒科人群（目標(biāo)人群）從而減少在未知兒科人群開(kāi)展不必要的研究。

外推流程：

       建立外推假設(shè)：整合已知數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)已知人群與目標(biāo)人群的相似性和差異點(diǎn)，借助建模模擬的方法，明確提出外推假設(shè)，獲得預(yù)測(cè)指標(biāo)。

       設(shè)計(jì)外推計(jì)劃：基于外推假設(shè)，制定目標(biāo)人群研究計(jì)劃，包括哪些數(shù)據(jù)可直接通過(guò)外推獲得，哪些需設(shè)計(jì)簡(jiǎn)化的臨床試驗(yàn)或完整系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)獲得。

       實(shí)施外推分析：解釋在目標(biāo)人群中獲得的有限數(shù)據(jù)，驗(yàn)證外推假設(shè)，確證/驗(yàn)證已知人群和目標(biāo)人群相似性。
 

附：美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的兒科人群研究設(shè)計(jì)與外推決策流程圖


 

4、《兒童用藥（化學(xué)藥品）藥學(xué)開(kāi)發(fā)指導(dǎo)原則（試行）》
 

1）總體考慮

信息收集與分析：首先收集關(guān)于該藥物的已有研究信息，例如成人的藥代動(dòng)力學(xué)和部分藥效學(xué)數(shù)據(jù)、非臨床研究數(shù)據(jù)、原料藥的關(guān)鍵理化特性、原料藥和成人用制劑的質(zhì)量屬性和穩(wěn)定性等。

初步選擇合適的給藥途徑和劑型：鼓勵(lì)申請(qǐng)人基于兒童人群特點(diǎn)和臨床需求，開(kāi)發(fā)適宜兒童使用的新劑型。 

擬定劑型，確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量情況：應(yīng)對(duì)藥物安全性、有效性和患者可接受性等方面進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)。

產(chǎn)品開(kāi)發(fā)實(shí)施：建議特別關(guān)注兒童患者的可接受性，包括包裝系統(tǒng)、給藥裝置和量取裝置的適用性和合理性等。

 

附藥物臨床試驗(yàn)相關(guān)英文縮寫(xiě)名詞解釋?zhuān)?/span>

BA：Bioavailability，生物利用度 

BE：Bioequivalence，生物等效性 

BSA：Body surface area，體表面積 

E-R：Exposure-Response，暴露-效應(yīng) 

PBPK：Physiologically based pharmacokinetic，基于生理的藥動(dòng)學(xué)模型 

PD：Pharmacodynamics，藥效動(dòng)力學(xué) 

PK：Pharmacokinetics，藥代動(dòng)力學(xué) 

popPK：Population Pharmacokinetics，群體藥代動(dòng)力學(xué)

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