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探討 | 改良型新藥的臨床試驗(yàn)進(jìn)展及開(kāi)發(fā)思路

發(fā)布時(shí)間：2022-09-19

前言  改良型新藥臨床試驗(yàn)
 

2020年CDE發(fā)布《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
 

·指導(dǎo)原則指出改良型新藥是在已知活性成分的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的藥品。
·與全新靶點(diǎn)和結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新藥相比，改良型新藥具有更多可借鑒的已知活性成分藥品的研究數(shù)據(jù)，可縮短臨床研發(fā)的周期。
·改良型新藥需要立足于明確的臨床需求，能夠體現(xiàn)顯著的臨床優(yōu)勢(shì)即患者未被滿(mǎn)足的臨床需求。新藥或新的治療手段可顯著提高療效；或在不降低療效的同時(shí)，顯著降低當(dāng)前用藥患者的不良反應(yīng)或用藥的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；或顯著提高患者的依從性。


在改良型新藥中，2.2類(lèi)藥物相對(duì)簡(jiǎn)單。
 

·該類(lèi)藥物不改變?cè)纤幍乃幚砘钚?，主要通過(guò)新劑型或新工藝的改進(jìn)，體現(xiàn)產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)，具有明確的開(kāi)發(fā)目標(biāo)。
·該類(lèi)藥物因活性成分未變化，一些非臨床和臨床數(shù)據(jù)可以與已上市劑型進(jìn)行橋接。資金投入的風(fēng)險(xiǎn)較低、成本也相應(yīng)較低。 

針對(duì)該指導(dǎo)原則，結(jié)合上述2.2類(lèi)改良型新藥的特點(diǎn)，此類(lèi)藥物針對(duì)特殊人群的新劑型獲批的概率較大。如具有精神障礙的病人、阿爾茲海默癥患者、嬰兒和兒童等特殊患者，研發(fā)人員可以考慮將口服的片劑或膠囊劑改劑型為更容易服用的口崩片、口溶膜或皮膚外用貼劑，以達(dá)到提高患者的順應(yīng)性的目的。 

目前國(guó)內(nèi)2.2類(lèi)改良型新藥，如已上市的奧氮平口溶膜、孟魯司特鈉口溶膜，臨床評(píng)價(jià)方式均為與已上市的劑型開(kāi)展生物等效性研究（BE試驗(yàn)）。

本文章以托法替布緩釋片和托吡酯緩釋膠囊為案例，講述兩種緩釋制劑臨床試驗(yàn)，以及對(duì)改良型新藥臨床開(kāi)展的啟示。

 

案例  托法替布緩釋片

 

托法替布片為首個(gè)作用機(jī)制的JAK通路抑制劑，是治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病的藥物。該藥物最初上市劑型為片劑，隨后緩釋片上市。

 

托法替布緩釋片臨床研究過(guò)程中，并未開(kāi)展驗(yàn)證性臨床，而是將速釋制劑的數(shù)據(jù)進(jìn)行巧妙橋接，豁免驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。托法替布緩釋片臨床研究如下：

 

? 托法替布速釋片與緩釋片生物等效性研究

 

·單劑量研究中（服用1天），托法替布緩釋片11mg（qd）與托法替布片5mg（bid），開(kāi)展BE試驗(yàn)。

·多劑量研究中（連續(xù)服用5天），托法替布緩釋片11mg（qd）與托法替布片5mg（bid），開(kāi)展BE試驗(yàn)。

 

結(jié)果如下：
 

圖1：托法替布速釋片與緩釋片生物等效性結(jié)果

（單劑量和多劑量）
 

圖2：托法替布速釋片與緩釋片PK曲線(xiàn)

 

結(jié)論
 

·單劑量試驗(yàn)中，兩個(gè)劑型PK參數(shù)，Cmax和AUC值90%置信區(qū)間在80.00%-125.00%之間，滿(mǎn)足生物等效的標(biāo)準(zhǔn)。

·多劑量試驗(yàn)中，兩個(gè)劑型PK參數(shù)中，Cmax和AUC值生物等效，但是Cmin和Ctrough值，緩釋制劑偏慢，不滿(mǎn)足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)。

 

? 橋接速釋制劑PK/PD數(shù)據(jù)

 

多劑量試驗(yàn)中，穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下，緩釋制劑的Cmin和Ctrough值與速釋制劑生物不等效，Cmin值較緩釋制劑低約29%，Ctrough值低約26%。

 

為驗(yàn)證Cmin和Ctrough值對(duì)于藥效影響，列舉了速釋制劑的PK/PD研究結(jié)果，不同規(guī)格制劑的PK和PD的研究如下表：

 

圖3：不同規(guī)格制劑PK結(jié)果

 

圖4：不同規(guī)格制劑PD結(jié)果

 

結(jié)論
 

本品種PD研究中以美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）規(guī)定觀指標(biāo)，若患者達(dá)到20%、50%或70%的緩解，即達(dá)到ACR20、ACR50或ACR70緩解。
 

上述結(jié)果，美國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)認(rèn)為20mg（qd）和10mg（bid）的療效一致。而兩者的PK參數(shù)中Cmin值降低7倍（約為86%），該值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于緩釋制劑11mg（qd）和速釋制劑5mg（bid）的差異（降低約29%）。因此緩釋制劑和速釋制劑雖Cmin和Ctrough值有差異，但并不影響的藥效，兩種制劑的藥效一致。

 

? 總結(jié)
 

托法替布緩釋制劑臨床試驗(yàn)中開(kāi)展了食物對(duì)于藥物吸收的影響，利用不同制劑釋放的溶出與PK的關(guān)系建立IVIVC模型，確定溶出的標(biāo)準(zhǔn)?；谏鲜龅呐R床試驗(yàn)研究，本品種的緩釋制劑未開(kāi)展驗(yàn)證性臨床。

 

案例  托吡酯緩釋膠囊
 
? 速釋和緩釋制劑生物等效性

 

緩釋制劑臨床研究中，與速釋制劑開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)，結(jié)果如下：

 

圖5：速釋制劑與緩釋制劑PK曲線(xiàn)

 

圖6：速釋制劑與緩釋制劑PK參數(shù)

 

速釋制劑與緩釋制劑PK參數(shù)相比，Cmax,ss值、Cmin,ss值和AUC0-24值的90%置信區(qū)間均在80.00%-125.00%之間，兩種制劑生物等效。

 

除此之外，該試驗(yàn)中也分析了不同時(shí)間段，兩種制劑藥動(dòng)學(xué)的差異，如圖所示：

 

圖7：速釋制劑和緩釋制劑Ct值的生物等效性

 

圖8：速釋制劑和緩釋制劑AUCt值的生物等效性

 

兩種不同劑型，對(duì)比了不同時(shí)間段的PK差異，幾乎全部數(shù)據(jù)均在80.00%-125.00%之間。受試者服用過(guò)程中，兩種劑型藥動(dòng)學(xué)一致。

 

? 不同規(guī)格間PK對(duì)比

 

緩釋制劑上市規(guī)格較多，臨床試驗(yàn)過(guò)程中，也對(duì)比了不同規(guī)格制劑的PK，如下圖所示：

 

圖9：托吡酯緩釋膠囊不同規(guī)格的PK參數(shù)

 

? 與軟性食物一同服用
 

緩釋膠囊為小丸組成，試驗(yàn)中對(duì)比膠囊與膠囊內(nèi)容物+蘋(píng)果醬的等效性試驗(yàn)，如下表：

 

圖10：不同服用方式PK參數(shù)
 

數(shù)據(jù)表明兩種服藥方式生物等效，表明該膠囊服用時(shí)可去掉囊殼，膠囊內(nèi)容物與軟性食物一同服用。

 

? 總結(jié)
 

托吡酯緩釋膠囊臨床試驗(yàn)中開(kāi)展了食物對(duì)于藥物吸收的影響，但并未建立IVIVC模型，溶出標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)一年內(nèi)商業(yè)批樣品的溶出情況進(jìn)行制定?；诰忈屩苿┡c速釋制劑生物等效性，并在每個(gè)時(shí)間段均為生物等效，因此該緩釋制劑劑型未開(kāi)展驗(yàn)證性臨床。

 

結(jié)語(yǔ)
 

托法替布緩釋片和托吡酯緩釋膠囊是緩釋劑型中豁免驗(yàn)證性臨床的代表：

 

·托法替布緩釋片巧妙地與速釋片劑數(shù)據(jù)進(jìn)行橋接，證明緩釋制劑的有效性；

·托吡酯緩釋膠囊將每個(gè)時(shí)間段的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與片劑進(jìn)行比較，證明兩種制劑的差異較小。實(shí)現(xiàn)豁免驗(yàn)證性臨床。 

 

在開(kāi)發(fā)改良型新藥尤其改劑型品種時(shí)，企業(yè)往往希望采用較少的臨床試驗(yàn)，證明與已上市劑型無(wú)差異?；谏鲜鰞蓚€(gè)品種豁免驗(yàn)證性臨床案例，給我們改良新藥物的臨床試驗(yàn)提供新的思路。

 

·2.2類(lèi)改良新藥物中最為常用的評(píng)價(jià)方法，即與已上市劑型開(kāi)展生物等效性研究（BE試驗(yàn)）。

·基于劑型、藥物性質(zhì)和吸收的特點(diǎn)，改良型藥物與已上市品種，生物等效性較為困難。而改良型新藥具有很高的臨床價(jià)值，我們能否考慮采用藥效（PD）的方式評(píng)價(jià)兩種劑型的差異。

·基于不同劑型特點(diǎn)，改劑型與已上市的劑型，并不是所有的PK參數(shù)均滿(mǎn)足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，我們能否考慮采用PK/PD的模型，證明兩種劑型的有效性。
 

參考文獻(xiàn)：

《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》

《Xeljanz (tofacitinib) Extended Release (XR) Tablets》

《Drug Approval Package》

 

以上為筆者的個(gè)人思考，歡迎大家進(jìn)行交流。

 

-END-
 


 

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