• 理化與生物藥劑學參數(shù)：活性成分結(jié)構(gòu)式、分子量、脂溶性、各pH條件下飽和溶解度、脂溶性、滲透性、pKa、熔點、化學化學降解速率、血漿蛋白結(jié)合率、全血血漿藥物濃度比等。

• 制劑學參數(shù)：劑型、給藥劑量、給藥體積、沉淀時間、粒子密度、擴散系數(shù)、粒徑、溶出曲線等。

• 藥代動力學參數(shù)：清除率、分布體積、分布特征、生物利用度、靜脈或者口服的藥動學曲線等。

• 酶或轉(zhuǎn)運體數(shù)據(jù)：具體作用的酶或轉(zhuǎn)運體、酶促動力學（Km、Vmax、Clint）、抑制常數(shù)、誘導常數(shù)、酶或轉(zhuǎn)運體生態(tài)學等。

決策樹中通過評估空腹和餐后臨床Cmax和AUC實測值的比值評估模型的置信度，若預測的空腹和餐后的PK參數(shù)在觀測值的2倍以內(nèi)，且PK曲線擬合良好，無需優(yōu)化吸收參數(shù)，則該模型的置信度較高；若優(yōu)化了吸收相關(guān)參數(shù)后，預測的空腹和餐后PK參數(shù)為觀測值的0.8-1.25范圍內(nèi)，則該模型的置信度較高；若優(yōu)化了吸收相關(guān)參數(shù)后，預測空腹和餐后的PK參數(shù)超出0.8-1.25范圍，在2倍的范圍以內(nèi)，則該模型的置信度中等；若預測空腹和餐后的PK參數(shù)超出觀測值2倍，則該模型的置信度低。
 

具體案例分析
 

新領(lǐng)先擁有國內(nèi)領(lǐng)先的體內(nèi)外橋接平臺，通過GastroPlus軟件進行仿制藥模型預測，運用理化與藥代參數(shù)建模，協(xié)助仿制藥研發(fā)，加速創(chuàng)新藥研發(fā)進程。 
 

小編運用GastroPlus軟件基于理化與藥代參數(shù)建立PBBM模型，具體研究如下：
 

化合物1是BCS2類弱堿性化合物，在1mg到600mg劑量遞增試驗中AUC與Cmax表現(xiàn)出隨劑量的線性增加現(xiàn)象。在一項兩周期交叉試驗中研究了食物對藥代動力學的影響，該研究比較了空腹狀態(tài)和美國FDA高脂肪、高熱量早餐后口服10mg劑量的PK差異。此研究表明餐食對藥物的AUC和Cmax沒有影響，因為這兩個參數(shù)幾何均值比(GMR)的90%置信區(qū)間(CI)均落在80%-125%范圍內(nèi)。在空腹狀態(tài)下，藥物表現(xiàn)出近似完全的吸收(基于絕對生物利用度研究推測口服吸收百分數(shù)約為95%)。、

（2）模型建立

化合物1溶出曲線及藥時曲線參考文獻圖如下：
 

小編將文獻中的理化與藥代參數(shù)進行整合，運用摳圖軟件獲得參考文獻中的溶出曲線及藥時曲線如下：
 

（3）結(jié)果分析

運用GastroPlus軟件建立PBBM模型評估自制和參比制劑間的虛擬等效性情況如下：
 

• 說明：E和F是參考文獻模擬值，圖G和H是小編運用GastroPlus軟件模擬值。 

• 結(jié)論：這些結(jié)果表明所建立的模型可以預測自制和參比制劑生物等效的情況，建模模擬結(jié)果與文獻報道結(jié)果相似，運用模型可準確預測自制品與參比制劑的空腹及餐后生物等效性情況。
   

討論
 

根據(jù)相關(guān)文獻研究，影響藥物吸收的食物效應機制為胃腸道生理學變化的BCS1類或2類化合物，可以建立準確預測食物效應高置信度的藥代動力學模型，通過虛擬BE預測餐后BE結(jié)果。
 

實現(xiàn)難度包括但不限于：

相較于新藥，仿制藥在參比制劑研究基礎上，更易獲取模型參數(shù)的有效信息，建立高置信度藥代動力學模型，并利用空腹BE驗證模型的置信度，在此基礎上認為可以通過模型的餐后虛擬BE結(jié)果豁免餐后BE，或進行少量受試者餐后BE。
 

參考文獻：

[1]  JEREB R, KRISTL A, MITRA A. Prediction of fasted and fed bioequivalence for immediate release drug products using physiologically based biopharmaceutics model(PBBM)[J]. Eur.J.Pharm.Sci.155(2020) 105554. 

[2] RIEDMAIER AE, DEMENT K, HUCKLE J, et al. Use of Physiologically Based Pharmacokinetic(PBPK) Modeling for Predicting Drug-Food Interaction: an Industry Perspective[J]. AAPS j (2020)22:123. 

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心．《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》[EB/OL]. [2016-03-08]. https://www.cde.org.cn/zdyz/downloadAtt?idCODE=c243e8396e2b86e62de37f3d3e494f2e. 

[4] FDA U.S. Food and Drug Administration. The Use of Physiologically Based Pharmacokinetic Analyses—Biopharmaceutics Applications for Oral Drug Product Development, Manufacturing Changes, and Controls Guidance for Industry [EB/OL]. https://www.fda.gov/media/142500/download.

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