制備無定形固體分散體是解決口服藥物在胃腸道pH范圍內(nèi)的溶解性存在pH依賴或溶解性差的問題之一，而在研發(fā)過程中，體內(nèi)可行性評估最為復(fù)雜、困難，需要綜合藥物關(guān)鍵性質(zhì)、體外有效評價(jià)指標(biāo)和體內(nèi)生理?xiàng)l件等多方面因素，而借助軟件預(yù)測體內(nèi)表現(xiàn)情況評估可行性，可減少臨床試驗(yàn)次數(shù)，極大節(jié)約藥物研究時間及成本。
 

本文將分析文章“In Vitro-In Silico Tools for Streamlined Development of Acalabrutinib Amorphous Solid Dispersion Tablets”中Gasroplus軟件在阿卡替尼無定形固體分散體開發(fā)中的應(yīng)用，總結(jié)Gastroplus軟件體內(nèi)預(yù)測的關(guān)鍵點(diǎn)，為后續(xù)相應(yīng)類型改良型藥物的開發(fā)提供思路。

01 阿卡替尼上市品（Calquenc）分析

Calquence當(dāng)與質(zhì)子泵抑制劑或胃酸減少劑（ARAs）一起服用時，血漿藥物濃度-時間曲線（AUC）下的面積減少43%。

進(jìn)行阿卡替尼無定形固體分散體改良型新藥的開發(fā)，減少與質(zhì)子泵抑制劑或胃酸減少劑藥物-藥物相互作用，提高患者順應(yīng)性。
 

阿卡替尼無定形固體分散體在模擬胃部pH升高至pH6.0（假定同ARAs一同服用時，胃部pH值），其飽和溶解度約為結(jié)晶型阿卡替尼的5倍，模擬生理?xiàng)l件的溶出也較上市品快；在此基礎(chǔ)上進(jìn)行利用Gastroplus軟件建立模型進(jìn)行體內(nèi)預(yù)測評估其可行性，模型建立參數(shù)如下：
 

* 比格犬體重為10kg；比格犬服用法莫替?。╢amotidine，ARAs）胃部pH設(shè)定為pH6.0，服用五肽胃泌素（pentagastrin）胃部pH設(shè)定為pH2.0
 

空腹條件下比格犬生理?xiàng)l件pH如下：
 

* 為預(yù)測更為準(zhǔn)確，固體分散體相應(yīng)生理?xiàng)l件pH值調(diào)節(jié)為其表面pH值
 

文章中模擬固體分散體片和Calquence膠囊同法莫替?。╢amotidine，ARAs）、五肽胃泌素（pentagastrin）服用血藥濃度時間曲線如下：
 

PK參數(shù)值匯總?cè)缦拢?/span>
 

結(jié)論：上述動物模型體內(nèi)預(yù)測初步確定了阿卡替尼固體分散體片開發(fā)，可有效減少與質(zhì)子泵抑制劑或胃酸減少劑藥物-藥物相互作用；后續(xù)還需進(jìn)行人體臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。
 

03 Gastroplus軟件模擬重現(xiàn)

小編采用文章中模型建立參數(shù)值及文獻(xiàn)調(diào)研值，運(yùn)用Gastroplus軟件進(jìn)行重現(xiàn)，建立的模型預(yù)測結(jié)果基本與文章模擬結(jié)果一致，模擬結(jié)果詳細(xì)如下：

*P為五肽胃泌素（pentagastrin），F(xiàn)為法莫替丁（famotidine，ARAs）
 

04 結(jié)論
 

在模型建立過程中小編總結(jié)了阿卡替尼固體分散體體內(nèi)準(zhǔn)確預(yù)測的關(guān)鍵點(diǎn)，希望可以為后續(xù)相關(guān)類型改良型藥物的開發(fā)提供思路：

• 需明確影響藥物吸收的原因；如：生理?xiàng)l件pH值改變影響藥物的溶解性；代謝酶的相互競爭抑制作用等；

  需制定有效的體外評價(jià)方法；如：若確定生理?xiàng)l件pH值改變?yōu)橛绊懰幬镂盏脑?，針對性開發(fā)提升藥物相應(yīng)pH溶解性的新劑型，并設(shè)計(jì)如不同pH條件下飽和溶解度測定，模擬生理?xiàng)l件溶出曲線測定等有效的體外評價(jià)方法；

• 需合理假定生理?xiàng)l件改變情況，如胃酸減少劑對胃部pH改變，胃部液體體積等；

• 需有口服溶液或注射劑血藥濃度-時間曲線實(shí)驗(yàn)值，合理假設(shè)pk模型，確定模型建立所需的pK參數(shù)值；

• 動物實(shí)驗(yàn)可驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性，但需注意人體與動物生理?xiàng)l件的差異對模型預(yù)測準(zhǔn)確性的影響。

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